El autismo es heterogéneo. Genética, tiempo y desarrollo cognitivo.
En un libro ya clásico, The Autisms, Coleman y Gillberg introdujeron el término autismS —con la S en mayúscula— para subrayar la diversidad de presentaciones clínicas bajo un mismo diagnóstico. Añadieron después autismS+ para enfatizar que el autismo raramente se presenta de forma aislada: las condiciones coocurrentes (discapacidad intelectual, problemas gastrointestinales, dificultades del sueño, epilepsia, etc.) son recurrentes en una proporción significativa de personas autistas, y siguen siendo insuficientemente detectadas y estudiadas. Leblond y colaboradores retoman ambos términos como marco para justificar por qué la heterogeneidad del autismo no es un problema diagnóstico, sino una realidad biológica que la genética ha empezado a mapear de manera más precisa.
Bajo el mismo diagnóstico de autismo coexisten personas con rendimiento cognitivo muy por encima del promedio y personas con discapacidad intelectual severa. Tres estudios publicados entre 2024 y 2025 (Leblond y colaboradores, en Annual Review of Genetics; Litman y colaboradores, en Nature Genetics; y Zhang y colaboradores, en Nature) ofrecen en conjunto evidencia de que esa distancia no es variación de intensidad dentro de una sola condición. La heterogeneidad fenotípica del autismo refleja una heterogeneidad genética real, con mecanismos moleculares distintos, tiempos de acción distintos y consecuencias cognitivas propias.
La genética del autismo opera en dos registros. El primero corresponde a las variantes de novo y a las variantes raras heredadas de alto impacto, es decir, mutaciones nuevas o poco frecuentes en la población, que afectan un gen de manera drástica y tienen efectos de gran magnitud sobre el fenotipo. Los genes afectados por estas variantes se concentran en proteínas sinápticas (que modulan cómo las neuronas se conectan) y en reguladores de la cromatina, que controlan qué genes se expresan y cuándo durante el desarrollo fetal. Estas variantes se encuentran en hasta el 30% de los autistas que presentan discapacidad intelectual, retraso del habla, retraso motor y/o epilepsia.
El segundo registro corresponde a las variantes comunes: polimorfismos presentes en millones de personas, con efectos individuales muy pequeños, que se acumulan en miles de puntos del genoma. Su correlación genética se superpone con mayor logro educativo y mayor rendimiento cognitivo en la población general. Esto significa que la misma configuración poligénica que, en ciertas combinaciones, produce el neurotipo autista, está construida sobre variantes que, en otras combinaciones, se asocian a fortalezas cognitivas específicas.
Estos dos registros no son categorías mutuamente excluyentes. Toda persona autista tiene un fondo poligénico, y algunas además tienen una variante rara de alto impacto sobre ese fondo. Lo que varía es el peso relativo de cada contribución: en algunos casos la variante rara es tan dominante que el fondo poligénico tiene poco margen de modulación; en otros, el fenotipo emerge enteramente de la acumulación poligénica, sin ninguna variante rara identificable. Entre esos dos extremos hay un continuo de combinaciones; lo que explica, entre otras cosas, por qué dos personas con la misma variante en el mismo gen pueden tener trayectorias del desarrollo distintas. La pregunta que Litman y colaboradores formulan a continuación es cuál de esas combinaciones actúa en qué momento del desarrollo cerebral, y qué consecuencias tiene ese momento.
Analizando trayectorias de expresión génica en el córtex prefrontal humano -desde el período fetal hasta la adultez- encontraron que los autistas con discapacidad intelectual, retraso del lenguaje y retraso motor concentran sus variantes genéticas en genes que actúan predominantemente en las etapas fetal y neonatal, cuando el cerebro está estableciendo su arquitectura de largo plazo. Una perturbación en ese momento tiene efectos globales: afecta todos los sistemas que dependen de esa organización inicial. Los autistas sin estos rasgos muestran un enriquecimiento relativo de variantes en genes cuya expresión es más prominente en etapas posteriores del desarrollo, sobre procesos de refinamiento sináptico que permiten mayor plasticidad y compensación. La discapacidad intelectual coocurrente no es “más autismo”; es la consecuencia de alteraciones que afectan sistemas más críticos en momentos fundamentales del desarrollo neuronal.
Las vías moleculares específicas confirman esta distinción. El grupo con mayor discapacidad intelectual concentra variantes en genes diana de la proteína FMRP, esencial para la plasticidad sináptica de largo plazo (el mismo mecanismo afectado en el síndrome de X frágil). Los autistas con mayor coocurrencia de epilepsia concentran variantes en genes de excitabilidad neuronal: canales de sodio y despolarización de membrana. En la clase con retos predominantemente sociales y conductuales, sin retrasos del desarrollo significativos, las variantes se concentran en genes de organización de la cromatina y reparación del ADN, lo cual sugiere un mecanismo regulatorio distinto al de las clases con mayores retos cognitivos. No hay un mecanismo único del autismo, sino mecanismos distintos, con consecuencias distintas, según qué proceso biológico intervienen.
Si los genes afectados en distintos perfiles autistas actúan en momentos distintos del desarrollo cerebral, cabría preguntarse si esa diferencia temporal deja alguna huella en cómo y cuándo el autismo se hace visible en la vida de cada persona. Zhang y colaboradores muestran que sí, la edad a la que alguien recibe un diagnóstico de autismo no depende solo de factores sociales (acceso a servicios, sesgos de género, camuflaje, etc.) sino también de la configuración genética propia. El autismo de diagnóstico temprano y el de diagnóstico tardío tienen perfiles poligénicos distintos, trayectorias del desarrollo distintas, y conexiones distintas con condiciones como el TDAH, la depresión y la ansiedad. La arquitectura poligénica del autismo se descompone en dos factores con una correlación genética entre sí de solo 0.38, lo cual significa que son sustancialmente distintos. El Factor 1, asociado al perfiles de diagnóstico temprano, se vincula con menores habilidades de comunicación social en la infancia y con marcadores del desarrollo como la edad al primer uso de palabras. El Factor 2, asociado a perfiles de diagnóstico tardío, produce dificultades que emergen o se intensifican en la adolescencia, y tiene correlaciones genéticas altas con TDAH, depresión y otras condiciones de salud mental.
Así, ciertas combinaciones genéticas producen discapacidad intelectual coocurrente porque involucran variantes de alto impacto en genes de alta restricción evolutiva, que actúan durante la organización prenatal del cerebro, sobre vías moleculares críticas como la síntesis proteica sináptica o la excitabilidad neuronal. Otras combinaciones -predominantemente poligénicas, con variantes comunes de efecto pequeño- producen una forma de neurotipo autista sin comprometer esos sistemas de base, con dificultades que se hacen visibles más tarde y en dominios más selectivos.
El espectro autista no puede reducirse a un gradiente de severidad, «más autismo» o «menos autismo», «leve» versus «severo». Una persona autista diagnosticada a los dos años, con discapacidad intelectual y epilepsia, y una persona autista diagnosticada a los treinta, con alta capacidad cognitiva y una historia clínica dominada por ansiedad y depresión, no representan los extremos de un continuo de intensidad. Representan trayectorias del neurodesarrollo construidas sobre programas genéticos que se parecen en algunos aspectos -los que producen parte del neurotipo compartido- y divergen en otros: la afectación o no genética, en qué momento del desarrollo fetal o postnatal actúan esos genes, y en qué circuitos neuronales dejan su marca. La heterogeneidad del autismo tiene raíces biológicas propias que se expresan a través de distintas historias de vida, momento de la epigénesis probabilística de la cual hablaremos en el siguiente artículo.
Bibliografía.
Coleman, Mary, y Christopher Gillberg. 2012. The Autisms. Nueva York: Oxford University Press.
Leblond, Claire S., Thomas Rolland, Eli Barthome, Zakaria Mougin, Mathis Fleury, Christine Ecker, Stéf Bonnot-Briey, Freddy Cliquet, Anne-Claude Tabet, Anna Maruani, Boris Chaumette, Jonathan Green, Richard Delorme, y Thomas Bourgeron. 2024. «A Genetic Bridge Between Medicine and Neurodiversity for Autism.» Annual Review of Genetics 58: 487–512. https://doi.org/10.1146/annurev-genet-111523-102614
Litman, Aviya, Natalie Sauerwald, LeeAnne Green Snyder, Jennifer Foss-Feig, Christopher Y. Park, Yun Hao, Ilan Dinstein, Chandra L. Theesfeld, y Olga G. Troyanskaya. 2025. «Decomposition of Phenotypic Heterogeneity in Autism Reveals Underlying Genetic Programs.» Nature Genetics 57: 1611–1619. https://doi.org/10.1038/s41588-025-02224-z
Zhang, Xinhe, Jakob Grove, Yuanjun Gu, Cornelia K. Buus, Lea K. Nielsen, Sharon A. S. Neufeld, Mahmoud Koko, Daniel S. Malawsky, Emma M. Wade, Ellen Verhoef, Anna Gui, Laura Hegemann, Daniel H. Geschwind, Naomi R. Wray, Alexandra Havdahl, Angelica Ronald, Beate St Pourcain, Elise B. Robinson, Thomas Bourgeron, Simon Baron-Cohen, Anders D. Børglum, Hilary C. Martin, y Varun Warrier. 2025. «Polygenic and Developmental Profiles of Autism Differ by Age at Diagnosis.» Nature 646: 1146–1155. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09542-6
